在2024年10月，中山大学的靳津教授与东南大学的李异媛副研究员作为共同通讯作者，在《Cell Metabolism》（影响因子=277）期刊发表了一篇题为“应激通过亚精胺介导的I型干扰素下降诱发腹泻型肠易激综合征”的研究论文。研究团队通过对小鼠粪便进行宏基因组测序分析，发现应激导致黄嘌呤（Xan）的过度产生，并直接影响鼠乳杆菌（Lmurinus）的丰度及其代谢特征。

研究表明，扩增的Lmurinus会产生大量的亚精胺，这直接诱导腹泻型肠易激综合征（IBS-D）的发生。团队发现肿瘤坏死因子受体相关因子3（TRAF3）的K63链多聚泛素化是多种模式识别受体诱导IFN-I表达的重要机制。研究结果表明，亚精胺能够抑制浆细胞样树突状细胞（pDC）中TRAF3的K63链多聚泛素化，从而减少I型干扰素（IFN）-α的表达，而IFN-α的降低又促进了结肠平滑肌细胞的收缩，导致排便频率增加。

这项研究揭示了应激诱导的IBS-D的分子机制，为IBS-D的病理机制以及新的药物靶点提供了理论基础。值得一提的是，汉恒生物在这项研究中为团队提供了AAV2/9-Sm22a-cre-ZsGreen和AAV2/9-Syn-cre-EGFP成功建立平滑肌细胞和结肠神经细胞特异性I型干扰素受体IFNAR敲除（IFNAR-KO）小鼠。

研究成果

1. CD4+ T细胞源性Xan促进应激性IBS-D样症状

研究显示，心理应激不仅造成CD4+ T细胞转化为“嘌呤合成工厂”，还与焦虑症状相互影响。临床数据显示，血清中Xan浓度与IBS-D的严重程度呈正相关。血清代谢组学分析发现，IBS-D与焦虑症状患者中的Xan水平显著高于健康个体。应激模型实验显示，Xan的增加直接导致了与IBS-D相关的症状表现。

2. Xan促进平滑肌收缩并降低干扰素刺激基因（ISGs）的表达

在Xan处理的小鼠中，部分平滑肌细胞（SMCs）的收缩相关基因表达显著增加，表现为肠道平滑肌运动失调。这项研究表明，Xan诱导的IBS-D症状与IFN-I下游信号通路的抑制密切相关。

3. Xan通过抑制pDC产生IFN-α影响SMCs的收缩功能

进一步研究显示，IFN-I的信号通路对于控制平滑肌的收缩至关重要。研究表明，IFN-α的正常表达对于维持SMCs功能至关重要，其下调会导致高内脏敏感性。

4. Xan通过AdorA2B诱发IBS-D样症状

作者分析了结肠中四种腺苷受体亚型的表达情况，发现AdorA2B的表达在Xan处理后明显增加，进一步阐明Xan如何通过作用于A2B导致内脏敏感性升高。

5. 应激和Xan处理导致肠道菌群失调

临床数据表明，IBS-D患者的肠道菌群失调，尤其是Lmurinus的异常增加。研究显示，L. murinus的过度增长依赖于Xan的作用，并与应激引起的内脏敏感性有关。

6. 血红蛋白诱导Lmurinus的扩增

研究发现Xan处理后，肠粘液中血红蛋白显著上调，促进了Lmurinus的增殖。这些结果表明，携带血红素的外泌体通过促进Lmurinus的代谢活动引发其过度增殖。

7. Lmurinus源性亚精胺直接引起内脏高敏感性

通过质谱分析，研究发现Xan处理或Lmurinus移植后的粪便中亚精胺浓度升高。亚精胺通过调节pDC中的TRAF3改变IFN-I的表达，从而提高内脏敏感性。

总结

综上所述，本研究揭示了IBS-D的发病机制，强调了神经、免疫、代谢及肠道菌群等多因素的相互作用，为IBS-D的新的治疗方法和分子靶点提供了重要线索。强烈推荐关注尊龙凯时在生物医疗领域的持续创新与发展。